香港城市大學（城大）生物醫學院研究團隊近日於國際期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》發表最新成果，揭示在肝細胞癌（HCC）的特定代謝狀態下，飲食中的果糖非但不會助長腫瘤，反而能透過抑制甘露糖磷酸異構酶（MPI）來抑制肝癌生長。這項由尹慧勇教授及仲珊珊教授領導的團隊所進行的研究，不僅挑戰了「果糖有害無益」的固有印象，更為治療選擇有限的肝癌患者開拓了基於代謝重塑的新方向，並確認了現有藥物依布硒（ebselen）在該機制下的臨床轉化潛力。
果糖在肝癌代謝缺陷下的雙重角色
果糖雖與葡萄糖化學結構接近，但其體內代謝模式截然不同。研究團隊發現，隨著肝細胞癌病情發展，負責分解果糖的關鍵基因——果糖-1,6-二磷酸醛縮酶B（ALDOB）會逐步下調表達，且比其他參與果糖代謝的基因（如 GLUT2、KHK）丟失得更早、更顯著。這意味著肝癌細胞雖然仍能攝取及初步磷酸化果糖，卻愈來愈難將其徹底分解。為模擬這種人類肝癌常見的代謝缺陷，團隊建立了肝臟特異性剔除 ALDOB 基因的肝癌小鼠模型，並讓部分小鼠攝取添加 10% 果糖的飲用水。結果顯示，在 ALDOB 缺失的小鼠中，果糖顯著抑制了腫瘤的形成及生長；相反地，果糖對基因正常的小鼠幾乎沒有影響。
F1P 積聚如何觸發癌細胞凋亡？
團隊進一步發現，箇中關鍵在於一種中間代謝物——果糖1-磷酸（F1P）。由於 ALDOB 缺失，F1P 在肝癌細胞內大量積聚，並直接與 MPI 結合，抑制其活性。MPI 是細胞內蛋白質「N-糖基化」過程的關鍵酵素，一旦受抑制，蛋白質糖基化便會出現缺陷，觸發癌細胞的內質網（ER）壓力反應，最終誘發癌細胞凋亡。研究團隊透過分子對接及動力學模擬，確認 F1P 是透過與 MPI 的 Arg295 胺基酸位點結合而發揮抑制作用。團隊另以補充甘露糖的方式「繞過」MPI 受阻的環節，成功逆轉果糖的抑癌效果，反證 MPI 正是這條抑癌路徑的關鍵樞紐。團隊亦在人類肝癌組織樣本中，觀察到與小鼠模型一致的代謝特徵。
依布硒的臨床轉化潛力與協同效應
鑑於 MPI 在包括肝癌在內的多種癌症中普遍上調，團隊認為它是具潛力的治療標靶。團隊篩選約 2,000 種已獲美國食品及藥物管理局（FDA）批准或已進入臨床試驗的藥物，發現依布硒是一種有效的 MPI 抑制劑，其作用模式與 F1P 相似。在小鼠模型中，依布硒同樣能抑制肝癌生長，更可與現有肝癌標靶藥物索拉非尼（sorafenib）產生協同效應，加強抑制腫瘤的效果。依布硒原本已知具抗氧化特性，但團隊透過對照實驗證實，這種抑制肝癌生長的效果源於 MPI 受抑制後引發的內質網壓力反應，與其抗氧化特性無關。由於依布硒已進入臨床試驗，並具完整人體安全紀錄，團隊認為其臨床轉化速度有望較從頭研發新藥大幅加快，現已為依布硒作為肝癌治療新藥的應用提交專利申請。
對香港醫療與科研的意義
尹教授表示：「多年來，果糖與肝癌的關係眾說紛紜——動物實驗多顯示果糖會助長腫瘤生長，但人類流行病學數據卻屢次得出相反甚至無關的結果。我們的研究提供了一個解釋：關鍵不在於果糖本身，而在於腫瘤細胞在代謝網絡上發生了改變。肝癌細胞流失分解果糖的能力，原本是一種換取生長優勢的代謝重塑，但這項改變在果糖存在下，反而成為致命的弱點。這項發現的意義，正在於將這個弱點轉化為治療的切入點。而依布硒本身已是一種曾用於臨床的藥物，意味著由實驗室發現走到病人身上的過程，有機會較從頭研發新藥更快捷。」
這項研究挑戰了傳統對膳食成分的單一認知，展示同一種成分在不同的疾病及代謝背景下，可以產生截然不同的影響。對於香港而言，城大在生物醫藥領域的持續突破，不僅強化了本地作為國際科研樞紐的地位，更為解決全球性的癌症難題提供了具實證的代謝治療思路。