醫學進入分子醫療（Molecular Medicine）年代，人類對疾病的認知、診斷和治療，已經深入到了最核心的去氧核糖核酸（DNA）、核糖核酸（RNA）及蛋白質等分子結構，越來越多病症的生物標記被發現。
香港城市大學（城大）生物醫學科學系陳居明教授團隊發表研究，揭示組蛋白H2B的錯義突變H2BE113K透過調節染色質動態，增強乳癌細胞的集落形成能力及肺部轉移風險。相關成果刊於《科學進展》。
組蛋白 H2B 突變為何長期被視為「背景噪音」？
癌症基因組學研究中，組蛋白（Histone）作為基因組DNA包裝與調控的基礎蛋白，其突變長期被認為是「背景噪音」，研究焦點多集中在組蛋白H3的突變上。然而，近年臨床數據顯示，癌症病患中存在大量組蛋白H2B突變。
陳教授團隊此前已證實H2BG53D與H2BE76K在胰臟癌與乳癌中扮演關鍵角色，但H2BE113K機制仍屬未知。研究填補這一空白，聚焦於主要發現於乳癌與肺癌患者中的H2BE113K突變，探索其如何驅動癌症惡化。
組蛋白突變的影響，過去長期被忽略。今次研究指出，染色質重塑複合物與核小體動態息息相關，其中 ISWI（Imitation SWItch）是哺乳動物細胞中四種主要染色質重塑因子之一，透過介導核小體滑動、改變染色質可及性來調控轉錄及眾多生物學過程， SMARCA5 正是 ISWI 複合物中具腺苷三磷酸酶活性的功能單元。此前體外研究顯示 H2BE113K 能增強 SMARCA5 活性，但其在癌症發展中的生物學相關性及分子機制仍有待釐清。另一方面，乳癌是全球女性最常被診斷的癌症之一，也是女性癌症相關死亡率的主因；早期檢測與治療已有進展，疾病進展異質性與耐藥性仍有不少挑戰。
H2BE113K 為何不影響增殖，仍能驅動轉移？
研究團隊利用 CRISPR-Cas9 基因編輯技術技術，建立了 H2BE113K 敲入乳癌細胞株。實驗結果顯示，這種組蛋白突變雖然不影響乳癌細胞的基礎增殖或遷移能力，卻顯著增強了細胞的集落形成能力，意味H2BE113K並非直接讓腫瘤「長得更快」，而是讓癌細胞具更強「存活與擴散」潛力。
團隊再以 RNA 定序及 CUT & RUN 技術，成功辨識出221個可能被 H2BE113K 控制的目標基因，包括負責 DNA 修復的 RAD50 ，以及與癌細胞增殖及轉移密切相關的G3BP2。基因編輯技術在治療領域的廣泛應用，甚至用於治療，本站報道過 CRISPR 一針降壞膽固醇逾五成：CTX310 一年數據揭示基因編輯治療潛力。機制解析：SMARCA5如何被「劫持」
研究深入揭示了背後的分子機制：H2BE113K會吸引染色質重塑蛋白SMARCA5在G3BP2啟動子區域工作，從而導致G3BP2表達量明顯增加，最終提升癌細胞形成集落的能力。團隊在人體乳癌細胞及基因改造小鼠模型中證實，H2BE113K不會令腫瘤變大或生長更快，但肺轉移情況卻明顯增加。由於癌細胞轉移往往是癌症死亡的主要原因，這一發現對於控制乳癌患者的病情具有重大意義。本研究亦發現同類首創的SMARCA5抑制劑ED2-AD101能讓H2BE113K的集落形成能力大幅下降，意味著抑制SMARCA5活性可望成為相關癌症治療的新方向。
臨床意義：精準醫療的新契機
陳教授指：「組蛋白是基因組DNA包裝與調控的基礎，組蛋白基因突變與人類疾病的關聯日益密切。我們發現，H2B組蛋白中單一胺基酸改變，就足以重塑染色質調控機制並增強乳癌的轉移能力。研究不僅確認 H2BE113K 是驅動癌症惡化的致癌組蛋白，也為精準醫療帶來治療契機。」
城大近年成立生物醫學院，下設生物醫學工程系、生物醫學科學系及神經科學系，旨在透過跨學科合作應對生命科學領域的迫切挑戰。研究深化對染色質動態的理解，更為乳癌標靶療法的研發提供了明確的分子靶點。未來，針對H2BE113K突變的乳癌患者，或可透過檢測該突變並使用SMARCA5抑制劑進行個性化治療，從而提高療效並降低轉移風險。