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冠狀病毒新藥臨床 生物信息潛力無限

中文大學蘇漢昌教授和他的團隊,以生物信息學比較精神病及藥物的表達圖譜,分析藥物潛在效用

眾創

研究結果顯示,新型冠狀病毒Covid-19引起的總體死亡率為2.3%;受災最嚴重的湖北省,死亡率為2.9%,而全國其他地區僅為0.4%。

降低死亡率必須為新冠病毒找到解藥,本星期鐘南山院士表示預防瘧疾藥品磷酸氯奎(Chloroquine phosphate)亦顯示出療效,北京、廣州、湖南等10家醫院臨床試驗。另外最受注目新藥是美國Gilead Science開發Remdesivir藥物,正於武漢臨床試用。

浙江海正藥業的流感藥Favilavir(前稱為Fapilavir)獲中國國家藥品監督管理局臨床批准,用於試驗治療COVID-19,據報於深圳正有70多位病人臨床試驗,效果良好。Fapilavir為用於鼻喉的抗炎藥,為日本富山化學工業開發藥物,臨床數據仍未有公佈。

以上述三種藥物之中,Favilavir和Remdesivir均為RNA聚合酶抑制劑,抑制劑(Inhibitor)干擾病毒靠聚合酶複製;磷酸氯奎則是從秘魯森林找到的金雞納樹(Cinchona)樹皮上提取物質,用於瘧疾治療多年。國內學者以生物信息學,指出Favilavir和Remdesivir都具備Covid-19上RNA的生物標記,Remdesivir的成功機會甚至較大,加上曾入圍抗SARS藥物,更看高一線。

Chloroquine後來又應用治療SARS病毒,幹擾病毒通過細胞的自噬(Autophagy)過程進行複製。不過科學家相信,病情較輕Chloroquine才奏效,情況有如特敏福用於流感初期一樣。

長沙湘雅醫院學者Guangdi Li和比利時Rega醫學研究所學者Erik De Clerc,12月10日發文《自然》期刊屬下Nature Reviews Drug Discovery,比較多種抑制劑治療效果,從作者以SARS病毒再模擬製作冠狀病毒聚合酶結構影片,顯示Remdesivir如何抑制病毒複製,以為Remdesivir為最具備潛力藥物,從中可見生物信息學威力。圖片來源:《自然》期刊屬下Nature Reviews Drug Discovery。

http://www.virusface.com/2019nCoV/2019nCoV_DrugTargets.html

生物信息加速發現

預計疫苗開發仍需一段時間,不少研究集中在發現新藥物,日本研究以愛滋病藥物醫治新冠病毒,亦是以抑制劑原理。

病毒擴散速度快,研發藥物有如與時間競賽,美國ClinicalTrials.gov是WHO認證首批一級臨床試驗註冊機構,美國國立醫學圖書館(NML)與美國食品與藥物管理局(FDA)1997年開發;ClinicalTrials網站上共有33項2019-nCoV相關的藥物、治療方法和檢測手段正進行臨床試驗申報。

不過,更令人關注是多家以生物資訊學(Bioinformatics),以病毒基因逆向重組病毒特性,以AI人工智能和大數據,從現有藥物估計出最有可能治療新冠病毒藥物,除了奧地利的初創Innophore推動Fastcure計畫,連線歐洲的超級電腦尋找解藥;美國BenevolentAI公司也宣佈利用生物資訊學,迅速找到藥物Baricitinib,可阻止病毒感染肺部。研究結果在《刺針》(Lancet)雜誌發表。

類似利用基因作藥物篩選的技術,已應用在不同層面。2017年中文大學生物醫學學院助理教授蘇漢昌教授領導研究團隊,也發現部分非精神科藥物,可用於治療精神病。蘇漢昌提出以生物資訊分析,透過分析表達圖譜,七種主要精神病的基因排序變異和1,309種不同類型藥物表達特性作比對,製作了一個藥物清單,部分藥物可重新定位作治療精神病。

BenevolentAI也利用了相同原理,透過病毒基因,加上近期的研究為藥物重新定位,作為病毒的抑制劑;也是根據病毒的生物標記,推測出Baricitinib可作為新冠病毒的解藥。

BenevolentAI在《刺針》上發表的知識圖譜,解釋何以Baricitinib可作為新冠病毒的解藥。圖片來源:《刺針》期刊網站。

生物標記配對藥物

健康的細胞靠「內吞作用」(Endocytosis)吸收糖類、脂質、蛋白質進入,而新冠狀病毒也是附著於宿主細胞膜後,向宿主特定受體(Receptor,也就是蛋白質的感應器),騙過宿主細胞誘發「內吞作用」,誤以為病毒是必要蛋白質,結果細胞膜融合進入細胞。

所以,只要干擾宿主的感應器,病毒不得其門而入,自然無法感染。目前有三項研究,包括了德國Markus Hoffmann和多位科學家,證明2019-nCoV病毒與SARS-CoV病毒一樣,通過宿主細胞受體上ACE2(血管緊張素轉化酶2)入侵,ACE2也存在肺部的肺泡Ⅱ-型上皮細胞(AT2)上,最容易受到入侵,AT2內吞作用由蛋白AAK1作受體,幹擾AAK1後,2019-nCoV就不能以「內吞作用」,感染肺部細胞。

BenevolentAI發現可干擾AAK1藥物多達378種,47已獲臨床批准使用,又以其中6種最接近用途。BenevolentAI指其中部分副作用較多,不適供2019-nCoV病人,結果選了類風濕性關節炎新藥JAK 抑制劑Baricitinib。除了可幹擾AAK1,Baricitinib也對另一種上述「內吞作用」受體 cyclin G-associated kinase(GAK)有幹擾作用。Baricitinib是JAK 抑制劑,也有助減少身體發炎。

BenevolentAI利用生物資訊學,快速確認新冠病毒可用藥物,加上藥物已可直接供病人試用。

中國醫學界亦有多項創新的嘗試,包括了中藥和其他創新療法;武漢大學中南醫院以靜注高劑量維C抗擊肺炎,南京醫科大學二院則建議以腸道菌群移植(Washed Microbiota Transplantation),引發病毒的逃逸反應,可為患者提供保護。近年,腸道菌群與免疫系統關係的研究,愈來愈多,甚至關係至慢性病和自閉症。上述方法應用在抗生素相關腹瀉重症病人。不過,上述療法如何結合信息科學,可能尚待研究。

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